ADC赛道风起云涌,热门毒素喜树碱衍生物关键中间体

 

ADC药物

ADC即抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC),是一类抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂,以单抗为载体将小分子细胞毒性药物为靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞内发挥抗肿瘤的作用。

ADC药物包括抗体(Antibody)、连接链(linker)、细胞毒素(Payload)三部分,其作用机制就是将抗体药物与具有细胞毒性的小分子药物偶联起来,利用抗体的高特异性将具有细胞毒性的小分子药物输送到肿瘤细胞,从而特异性地杀伤肿瘤细胞,因此也被称为“生物导弹”。

 

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▲ADC药物发挥肿瘤杀伤作用的过程资料

来源:The Lancet,中信建投

 

ADC药物由三部分偶联组成。一是能够精准“锚定”癌细胞的单克隆抗体,另一个则是高活性的小分子化疗药物也就是毒素分子,最后通过一个化学连接子把两者整合起来。

 

业内有个形象的比喻,ADC就像“制导导弹”一样,能够对肿瘤实施精准打击,同时又能极大地减少对健康细胞的伤害,即减小药物的毒副作用。
 

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疗效独特、靶点丰富

ADC已成“兵家必争”赛道

 

经过三代技术的变革、数十年的构想与实践,“生物导弹”ADC药物终于迎来了黄金时代,广泛激发了各大药企的热情,全球TOP药企纷纷大举布局ADC领域。

 

 截至目前,全球共有14款ADC药物获批上市,其中9款为2019年至今上市,而披露的ADC项目已达300多个,竞争激烈。中国的ADC市场虽起步较晚,2020年才迎来首款ADC药物上市。但业界普遍预测,未来2-3年间中国将迎来ADC药物市场规模的爆发期,堪称下一个“风口”。有媒体已将ADC赛道称为抗肿瘤领域“继PD-1之后的下一个兵家必争之地”。

 

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细分来看,ADC药物适应症广,已经由血液瘤拓展至实体瘤,涵盖白血病、淋巴瘤、乳腺癌、骨髓瘤、头颈部癌、胃癌等,而且涵盖了十余个靶点,除了HER2、TROP-2等拥挤的靶点之外,还包括FRα、Nectin-4、Met、HER3、B7-H4等新锐靶点。换言之,ADC正在凭借其独特的疗效和丰富的靶点,惠及更多恶性肿瘤患者。

 

在多适应症、多靶点的全面出击下,全球ADC药物市场规模得以迅速扩张。其中DS-8201,一种HER2抗体+依喜替康类化疗药物的偶联药物,成为了ADC产品中一颗冉冉升起的新星,目前已成为抗癌药领域焦点。

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 新一代ADC抗癌明星DS-8201

到底有多强?

 

DS-8201商品名为Enhertu,是由第一三共和阿斯利康合作开发推广的一种新型靶向HER2的ADC药物,由人源化抗HER2lgG1抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物DXd)组成。DS-8201从可裂解linker、高DAR、强bystander效应等角度构建了更高效的ADC技术平台。

 

它有两部分组成:第一部分是针对HER2靶点的抗体,可以精准的识别并且结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞;

 

第二部分是剧毒的化疗药依喜替康。这种设计会使抗体带着化疗药去找肿瘤细胞,然后精准地给肿瘤细胞下毒,毒死它们。

 

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依喜替康分子结构

 

 

DS-8201强大之处,在于它对多种癌症都有良好疗效

 2019年12月

DS-8201获FDA加速批准,用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者;

2020年5月

DS-8201获FDA授予突破性疗法认定,用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的HER2突变型转移性非小细胞肺癌患者

2021年1月

DS-8201获FDA批准,用于治疗局部晚期或转移性的HER2阳性胃或胃食管腺癌患者。

2022年1月

DS-8201被FDA授予优先审评资格,用于治疗既往接受过抗HER2方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

 

除了乳腺癌、胃癌和肺癌之外,DS-8201在结直肠癌和子宫癌肉瘤中的研究数据也非常好,可谓是“抗癌多面手”。

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ADC弹头——

DNA异构酶抑制剂喜树碱

 

DS-8201药物中,为了将依喜替康衍生物与精心设计的接头连接起来,日本第一三共株式会社开发了DXd(exatecan或DX-8951)。DXd是一种细胞毒剂,在体外对癌细胞的活性是SN-38的10倍。DXd具有更好的安全性和优化的溶解性,能够诱导旁观者杀伤效应来杀死邻近的癌细胞,这在异质肿瘤中是一个优势,但具有较短的半衰期,以避免靶外毒性。

 

其中毒素药物正是喜树碱衍生物。在过去的20年里,拓扑异构酶抑制剂被广泛用作抗癌药物。喜树碱及其衍生物作为拓扑异构酶I(TOP1)抑制剂选择性地捕获TOP1裂解复合体,成为了极具潜力的抗癌药物。为了通过靶向肿瘤来增加TOP1抑制剂在癌细胞中的积聚,TOP1抑制剂类ADC (TOP1-ADC)被广泛开发。

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喜树碱分子结构

 

喜树碱是一种天然产生的TOP1抑制剂。喜树碱衍生的TOP1抑制剂,如拓扑替康(topotecan)、伊立替康(Irinotecan,CPT-11)、贝洛替康(belotecan)、依喜替康(Exatecan)已被批准用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌和结直肠癌。

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依喜替康

 

近两年上市的2款以喜树碱衍生物为弹头的ADC药物Enhertu和Sacituzumab govitecan在治疗肿瘤尤其是恶性肿瘤方面具有优越的效果。

 

同时以DXd为弹头的ADC药物有几十种正在进行临床实验,这些药物通过改变抗体类型来治疗不同肿瘤。虽然部分临床数据没有公开,但这也充分证明了喜树碱及其衍生物必将迎来新的发展期。

                                             
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喜树碱

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喜树碱的几种类似物,包括拓扑替康和依喜替康,通过临床和目前正在临床试验取得进展用于治疗癌症。近年来,其类似物依喜替康甲磺酸盐被广泛用作抗体-药物偶联物(ADC)的细胞毒性组分,用于癌症研究。自从E.J.Corey等人报道了首次合成光学活性喜树碱的以后,许多研究小组开发了许多令人印象深刻的喜树碱全合成。在这些策略中构建属于喜树碱家族的生物碱的最有效途径是来自环砌块SY039427。

 

 

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参考文献:

[1] 《抗癌天然药物研究进展》.尹卫平,梁菊;科学出版社,2009.

[2] 吴善超,盛春泉.来源于天然产物的抗肿瘤先导结构研究进展.32(5),2014.

[3] 刘英华.喜树碱类药物的研究进展,18-20.